Die Augenforschung vorwärtsbringen.
Text: Botond Roska und Hendrik Scholl
In Basel arbeiten mehrere Forschungsteams an Therapien für Patienten und Patientinnen, die weltweit an Augenerkrankungen leiden. Das neue Institut für Molekulare und Klinische Ophthalmologie Basel (IOB) ist mit der Universität Basel assoziiert und trägt zu ihrem internationalen Ruf bei.
Das Augenlicht ist ein kostbares Gut. Bei einer in den USA durchgeführten Umfrage, bei der die Menschen gefragt wurden, was ihr schlimmster Krankheitszustand wäre, stand Blindsein an erster Stelle. Weltweit nimmt die Häufigkeit von Augenerkrankungen weiter zu. 36 Millionen Menschen sind blind, und mehr als eine Milliarde Menschen leiden an einer erheblichen Sehbehinderung. Viele Erkrankungen, die zu einer Erblindung führen, können heute nicht oder nur unzureichend behandelt werden.
Das Auge eignet sich besonders für die diagnostische und therapeutische Forschung, da das Organ leicht zugänglich ist, ein kleines Volumen hat sowie im Innern klar voneinander abgegrenzte Bereiche sowie stabile Zellpopulationen aufweist. Weiter ist es für die Auswertung optisch transparent und zeigt wegen der günstigen Immunsituation wenig unerwünschte Reaktionen auf injizierte Medikamente. Dennoch gehen in der Augenheilkunde Innovationen oft frustrierend langsam voran: Selten können Grundlagenforschende die unerfüllten medizinischen Bedürfnisse nachvollziehen, da ihnen die Erfahrung des Feedbacks der Patientinnen und Patienten fehlt. Und in der Klinik tätige Forschende wissen meist nur unzureichend über die neuesten Fortschritte in der Grundlagenforschung Bescheid.
Ein medizinischer Traum
Um diese Lücke zu schliessen, wurde 2017 das Institut für Molekulare und Klinische Ophthalmologie Basel (IOB) gegründet. Hier arbeiten Grundlagenforscher und Kliniker täglich Hand in Hand, um neue Therapien für die Augenheilkunde zu entwickeln. Als wesentliche Innovation gegenüber früheren Forschungsansätzen wird der Fokus auf Zelltypen und nicht auf das Gewebe gelegt. Verschiedene Disziplinen und Technologien werden miteinander kombiniert, so etwa Genetik, Virologie, Molekularbiologie, Organoidforschung, Elektrophysiologie, Zwei-Photonen-Bildgebung und Computerprogramme. Zusammengenommen ermöglichen es diese Methoden, die Struktur und die Funktion des Auges und des Sehvorgangs in verschiedenen Stadien der Verarbeitung zu verstehen – und damit auch die Mechanismen von Augenerkrankungen. Damit können innovative Therapien entwickelt werden, um zum Beispiel das Fortschreiten eines Sehverlusts zu verlangsamen oder das Sehvermögen nach seinem Verlust wiederherzustellen.
Die meisten Seherkrankungen haben ihren Ursprung in der Netzhaut. Die Wiederherstellung des Sehvermögens von Blinden durch eine Reparatur der Netzhaut ist seit Jahrhunderten ein Wunsch der Medizin geblieben. Mit dem Ersatz und der Veränderung von Genen lässt sich nun jedoch der Sehverlust verlangsamen, stoppen oder sogar rückgängig machen – erste erfolgreiche Verfahren sind kürzlich bekannt geworden.
Bei jüngeren Menschen sind erblich bedingte Netzhautdystrophien die häufigsten Ursachen für eine Erblindung. So beginnen die Stargardt-Erkrankung und die Retinitis pigmentosa – Degenerationen der Netzhaut, bei der die Lichtrezeptoren zerstört werden – das Sehvermögen bereits in der Kindheit zu beeinträchtigen und können bereits im frühen Erwachsenenalter zur Blindheit führen. Einer von 8 000 Menschen leidet an der Stargardt-Erkrankung, und Retinitis pigmentosa betrifft weltweit fast 1,5 Millionen Menschen. Diese beiden Augenkrankheiten bilden Schwerpunkte der translationalen Forschung am IOB, also der Projekte, die zur schnellen und effizienten Umsetzung präklinischer Forschung in die Klinik führen sollen.
Die Netzhaut als Computer
Um eine degenerierte Netzhaut wieder für sichtbares Licht empfindlich zu machen, wird derzeit die sogenannte optogenetische Therapie entwickelt. Die Expression eines Optogens, das einen lichtaktivierten Kanal in den verbleibenden inneren Netzhautzellen kodiert, macht diese lichtempfindlich, und zwar unabhängig von der Mutation, die den Verlust der Fotorezeptorzellen verursacht hat. Die menschliche Netzhaut ist wie ein leistungsfähiger Rechner für die visuelle Wahrnehmung. Am IOB wurde ein Computermodell der Netzhaut erstellt, das die verschiedenen Wege simuliert, die ein Lichtsignal durch die Netzhaut nehmen kann. Für die menschliche Netzhaut angepasst, könnte das Modell in Zukunft erlauben, die Folgen von Augenerkrankungen vorherzusagen.
Mit der Stammzelltechnologie lassen sich Hautproben von Patienten und Patientinnen mit den genetischen Merkmalen des Spenders in hochgradig organisierte In-vitro-Retinas umwandeln. Solche menschlichen retinalen Kleinorgane (Organoide) weisen bereits viele der Zelltypen der normalen Netzhaut im lebenden Menschen auf und können einen primitiven Sehnerv bilden. Damit lassen sich die Auswirkungen von Mutationen auf die Netzhautzellen direkt in einer Kulturschale untersuchen. Gezüchtete Organoide bieten auch die Möglichkeit, Krankheitsmodelle im Labor zu entwickeln, etwa von Netzhaut- und Makuladystrophien wie der Stargardt-Krankheit. Nun können Gentherapien entwickelt werden, die punktgenau verschiedene Zelltypen mit spezifischen Vektoren ansprechen. Neue Therapien könnten bald an den eigenen retinalen Organoiden von Patientinnen und Patienten gezielt getestet werden.
Wenn Gentherapien nicht auf bestimmte Zelltypen ausgerichtet sind, können sie wirkungslos oder sogar schädlich wirken. Sogenannte Adeno-assoziierte virale (AAV) Vektoren sind der vielversprechendste Ansatz, um die Gentherapie in der Netzhaut oder im Gehirn anzuwenden. Die gezielte Expression in bestimmten Zelltypen bleibt jedoch immer noch eine Herausforderung. Die Forschenden am IOB haben eine Bibliothek von 230 AAV-Vektoren mit jeweils einem anderen synthetischen Promoter entwickelt. Diese Bibliothek ermöglicht eine schnelle und effiziente Ausrichtung der Genexpression in neuronalen und glialen Zelltypen. Dies ist ein Meilenstein, sowohl für die Grundlagenforschung als auch für die Gentherapie. Vektorbibliotheken machen auch die In-vitro-Untersuchung von Zelltypen in der menschlichen Netzhaut möglich. Dies erhöht erheblich die Wahrscheinlichkeit, dass ein bestimmter Vektor bei Patienten in-vivo den gewünschten Zelltyp anspricht.
Am IOB wurde auch eine neuartige Methode des «Virus-Stempelns» entwickelt, um Gene effizient zu erforschen. Dafür werden einzelne Zellen in Kulturen, aus Gehirngewebe, Versuchstieren und Organoiden mit einem Virus infiziert – oder auch mit mehreren, entweder gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeitpunkten. Das «Virus-Stempeln» macht es möglich, die Rolle spezifischer Gene in klar definierten Zellen zu untersuchen – eine vielseitige Lösung für die biomedizinische Grundlagenforschung und möglicherweise auch für die Gentherapie.
Kurzsichtigkeit nimmt zu
Weltweit, und besonders in Asien, nimmt die Kurzsichtigkeit rasant zu. In einigen Regionen sind bis zu 90 % der Jugendlichen betroffen, verglichen etwa mit 10 bis 20 % in der chinesischen Bevölkerung vor 60 Jahren. Das Hauptproblem bei der Kurzsichtigkeit ist nicht das nötige Brillentragen, sondern ein häufiger Sehverlust durch daraus resultierende Komplikationen wie myope Makuladegeneration, Glaukom oder Netzhautablösung. Die Neurodegeneration der Netzhaut – wie etwa bei trockener, altersbedingter Makuladegeneration, diabetischer Augenerkrankung, Netzhautdystrophien und Glaukom – ist derzeit noch nicht therapierbar. In demografisch alternden Gesellschaften sind solche Störungen eine der Hauptursachen für Invalidität und Verlust einer eigenständigen Lebensweise. Am IOB wird daher auch die Wachstumsregulation des Auges untersucht, um die Kurzsichtigkeit zu bekämpfen, und das Wissen im Bereich Glaukom ausgebaut.
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