Das Tausendsassa-Protein.
Text: Angelika Jacobs
Vor 30 Jahren machte Michael N. Hall mit seinem Team eine grosse Entdeckung. Mit weitreichenden Folgen. Erst nach vielen Rückschlägen kamen Erfolg und Anerkennung.
«Das hier», Michael N. Hall tippt auf das Blatt Papier vor ihm, auf dem er gezeichnet hat, «ist Leben.» Es zeigt einen Kreis, aus dem zwei und dann vier Kreise werden. «Wir sind das Produkt einer ungebrochenen Linie von Zellteilungen seit dem ersten Einzeller.» Die Zeichnung zeige aber eigentlich zwei überlagerte Prozesse, nur wurde einer davon lange nicht beachtet: das Zellwachstum. Zellteilung ohne Wachstum würde zu immer kleineren Zellen führen und daher nicht funktionieren.
An diesem Augustnachmittag in seinem Büro im neuen Biozentrum sitzt ein bedächtiger Mann, dem sein Ruhm nicht zu Kopf gestiegen ist. Vor 30 Jahren entdeckte Hall mit seinem Team das Bindeglied zwischen Nährstoffzufuhr und Zellwachstum. Wie sehr er kämpfen musste, um die Forschungsgemeinschaft von seiner Entdeckung zu überzeugen, ist heute schwer zu glauben. Sie legte eine wichtige Basis für die Behandlung von Krebs, Diabetes, Depressionen und womöglich Alzheimer.
Rätselhafte Wirkstoffe
Am Anfang stand eine Gruppe neuer Wirkstoffe, die in den 1980er-Jahren Organtransplantationen zum Durchbruch verhalfen. Sie hemmten die Vermehrung von Immunzellen und verhinderten so, dass der Körper das Spenderorgan abstösst. Wie diese neuen Immunsuppressiva wirkten, war jedoch unklar.
Hall kam 1987 ans Biozentrum, doch anfangs ging es mit seiner Forschung nur schleppend voran. Er brauchte bald ein neues Projekt für seinen Mitarbeiter Joe Heitman. Da weckten die neuen Immunsuppressiva dessen Interesse. Hall organisierte also die Wirkstoffe, darunter Rapamycin. Um die Wirkweise zu entschlüsseln, setzten die Forscher auf Hefezellen – ein damals radikaler Ansatz. «Viele hielten uns für verrückt, menschliche Medikamente an Hefe zu verabreichen», erinnert sich Hall. Heute ist dieses Vorgehen gang und gäbe, denn Hefe ist einfach zu handhaben und die meisten Zellmechanismen sind in Hefe und Mensch ähnlich genug, um wichtige Erkenntnisse zu gewinnen.
Auf der falschen Fährte
Schon die ersten Experimente gaben Hall und Heitman Recht: Genau wie die Immunzellen, konnten sich die Hefezellen mit Rapamycin nicht mehr teilen. Heitman suchte den «Schalter» in der Zelle, durch den Rapamycin die Zellvermehrung stoppt. Um Weihnachten 1990, kurz vor seiner Rückkehr in die USA, arbeitete Heitman noch fieberhaft an letzten Versuchen und wurde fündig. Fast schon auf dem Weg zum Flughafen konnte er mit Sicherheit zwei Gene identifizieren, die für die Wirkung von Rapamycin notwendig sind. Die Forscher nannten die Gene TOR1 und TOR2, wobei TOR für «Target of Rapamycin» steht.
Im August 1991 erschienen die Ergebnisse in «Science». Bald darauf beschrieben andere Forschungsgruppen die Säugetiervariante von TOR, mTOR. Nach Heitmans Weggang verfolgte Halls Team die Fährte weiter. Anfangs lief es nicht gut. Die TOR-Gene stellten sich als (für Hefe) ungewöhnlich gross heraus. Das machte sie schwer zu fassen. Schliesslich gelang es den Forschenden, die mühsam zusammengetragenen Ergebnisse zusammenzufügen: Die Aufgabe von TOR schien es zu sein, die Zellteilung zu regulieren, und Rapamycin blockierte diese Funktion. Das war jedoch ein Irrtum.
Ein Geistesblitz in Wien
Mit dieser falschen Hypothese funktionierten die nachfolgenden Experimente nicht. Michael Hall spricht von einer schwierigen Zeit. Der Durchbruch kam erst durch eine Einladung nach Wien im Jahr 1993. Der Zellzyklus-Experte Kim Nasmyth bat Hall, seine Ergebnisse an einem Seminar vorzustellen. Nasmyth war skeptisch, wusste Hall, dass TOR den Zellzyklus reguliert. «Ich war auf Attacken gefasst.»
Aber die Konfrontation förderte einen wichtigen Aspekt zutage: Zellen, in denen die bekannten Regulatoren der Zellteilung ausgeschaltet werden, teilen sich nicht, werden aber grösser. Nicht so die Zellen mit gehemmtem TOR, die sich ebenfalls nicht teilten, dabei aber gleich gross blieben.
Das brachte Hall auf eine Idee: Was, wenn TOR nicht die Teilung, sondern das Wachstum der Zellen regulierte? «Das war, als hatte jemand plötzlich das Licht eingeschaltet.» Zurück in Basel, setzte sein Team die entsprechenden Experimente an. Mit der Zeit entschlüsselten Hall und sein Team, dass die beiden TOR-Proteine quasi Sensoren für Nährstoffe sind und über zwei Signalwege das Zellwachstum steuern.
Sind Nährstoffe vorhanden, kurbelt TOR Prozesse an, die Zellbausteine produzieren. Parallel dazu hemmt TOR Abbauprozesse. Zellen müssen ein kritisches Volumen erreichen, um sich teilen zu können. Ohne das entsprechende Signal von TOR blieben die Hefezellen jedoch immer gleich gross und teilten sich somit auch nicht mehr. Für Hall war klar, dass sie eine fantastische Entdeckung gemacht hatten: Wachstum war kein passiv regulierter Prozess, wie bisher angenommen. Es wurde aktiv kontrolliert, und er und sein Team hatten den zentralen Regulator entdeckt.
Warten auf den Durchbruch
Die Fachwelt sah das zunächst nicht so. Siebenmal lehnten Fachjournale das Manuskript ab, bevor es 1996 endlich im damals jungen Fachblatt «Molecular Biology of the Cell» akzeptiert wurde. Heute gilt das Paper als Meilenstein in der Zellbiologie. Hall hat inzwischen bedeutende Forschungspreise erhalten und zählt zu den Anwärtern für einen Nobelpreis. Aber aus seinen Erzählungen wird schnell klar, dass es kein Siegeszug war. Er habe Bücher geschrieben und sei von Konferenz zu Konferenz getourt, um immer wieder zu erklären, dass Zellwachstum etwas anderes als Zellteilung meint.
Im Labor blieben phasenweise die Ergebnisse aus, Mitarbeitende bangten um ihre Karriere, manche stiegen aus. «Für eine Weile waren wir Seefahrer auf einem Meer der Frustrationen und sind nur ab und zu auf Inseln der Entdeckung gestossen», meint der stoische 68-Jährige.
Mittel gegen das Altern?
TOR hat sich indes als wahrer Tausendsassa entpuppt. Blockiert man diesen Nährstoffsensor, gaukelt man Zellen vor, dass sie hungern. Deshalb stellen sie das Wachstum ein. In Krebszellen ist TOR oft überaktiv, deshalb sind TOR-Hemmstoffe wie Rapamycin wichtig für Krebstherapien. Auch mit der Lebensspanne könnte TOR zusammenhängen: Bereits 1935 entdeckten Forscher, dass eine geringe Kalorienzufuhr die Lebenserwartung von Versuchstieren verlängert.
In den 2000er-Jahren wurde klar, dass TOR-Hemmstoffe diesen Kalorienmangel simulieren und deshalb die Lebensspanne von Versuchstieren verlängern. «Schaut man sich die Verkaufszahlen von Rapamycin an, ist völlig klar, dass sich Leute selbst behandeln, in der Hoffnung, weniger schnell zu altern», so Hall. Eine klinische Studie mit Menschen hält er jedoch für unsinnig. «Altern ist keine Krankheit, die man heilen muss.»
Das nächste grosse Feld medizinischer Anwendungen sieht Hall jedoch im Gehirn. Etwa bei Alzheimer, bei dem sich Proteinklumpen im Gehirn ablagern und die Nerven schädigen. TOR dort zu hemmen, würde womöglich den Abbau dieser schädlichen Proteinklumpen ankurbeln und den Verlauf der Krankheit bremsen. Bei Depressionen scheint TOR am Erfolg des schnell wirksamen Antidepressivums Ketamin mitzuwirken. Es aktiviert nämlich TOR und unterstützt dadurch den Aufbau von Nervenvernetzungen im Gehirn, die bei schwer Depressiven zu dünn ausfallen.
«TOR bricht sich immer wieder Bahn in neue Gebiete», resümiert Hall. Er verdanke ihm ein fortwährend spannendes Forscherleben. Über den Nobelpreis redet er indes nicht gerne. Es störe ihn nicht, wenn er ihn nie bekommen sollte – solange nicht dereinst auf seinem Grabstein stehe: «Hier ruht der Mann, der nie den Nobelpreis bekam.»
Michael N. Hall kam 1987 als Assistenzprofessor ans Biozentrum der Universität Basel, wo er seit 1992 als Professor für Biochemie lehrt und forscht.
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