Neue Einblicke in Funktionsweise wichtiger Arzneimittelrezeptoren

Eine Vielzahl von Medikamenten wie Betablocker gegen Bluthochdruck oder Arzneistoffe zur Behandlung von Allergien, Krebs, Parkinson oder HIV binden an Proteine auf der Zelloberfläche, die zur Familie der G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren gehören. Bindet ein Arzneistoff an einen solchen Rezeptor, so leitet dieser ein Signal ins Zellinnere weiter. Obwohl bereits zahlreiche Strukturen dieser Rezeptoren bekannt sind, war bis jetzt nicht klar, wie die Signale ins Innere einer Zelle übertragen werden.

Um die Art und Weise der Signalübertragung besser zu verstehen, hat das Team von Prof. Stephan Grzesiek am Biozentrum der Universität Basel nun gemeinsam mit Forschern des Paul-Scherrer-Instituts einen bestimmten Rezeptor – den sogenannten β1-Adrenorezeptor – genauer untersucht. Mithilfe der Kernmagnetresonanzspektroskopie (NMR) konnten sie verfolgen, wie die Struktur des Rezeptors auf verschiedene Wirkstoffe reagiert und erhielten damit ganz neue, detaillierte Einblicke in die Funktionsweise der gesamten Familie der G-Protein-gekoppelter-Rezeptoren.  

Strukturänderungen geben Details über Rezeptorfunktion preis

Der β1-Adrenorezeptor ist ein Protein, das in der Membran von Herzzellen zu finden ist. Es fungiert als Übersetzer, denn durch das Andocken von Molekülen an der Zelloberfläche des Rezeptors werden Proteine im Zellinneren aktiviert. So löst zum Beispiel das Hormon Noradrenalin eine Signalkaskade aus, die schliesslich zum Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks führt. Betablocker wirken dem entgegen, indem sie das Hormon daran hindern, an den β1-Adrenorezeptor anzudocken. Genaue Details, wie die Bindung von Molekülen an den Rezeptor dessen Struktur verändert und so die Signalübertragung moduliert, waren bislang jedoch unklar.

«Wir haben mittels hochauflösender NMR-Spektroskopie die strukturellen Veränderungen des β1-Adrenorezeptor nach Bindung verschiedener Wirkstoffen analysiert», erklärt Shin Isogai, Erstautor der Studie. «So konnten wir beobachten, wie der Rezeptor seinen Bindungspartner erkennt, dessen chemische Struktur interpretiert und durch die Änderung seiner eigenen Struktur diese Information anschliessend ins Zellinnere weiterleitet. Diese Erkenntnisse über die Funktionsweise des  β1-Adrenorezeptors lassen sich auf die ganze Familie der pharmakologisch bedeutsamen G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren übertragen.»

Wirksamkeit von Arzneistoffen lässt sich vorhersagen

Durch die NMR-Analyse der Signale aus den Atomkernen konnten die Forscher feststellen, wie tief ein Wirkstoff in den Rezeptor eindringt, dabei einzelne Proteinteile beiseite schiebt, und wie dieses mechanische Signal ins Zellinnere übertragen wird. Dadurch konnten wichtige mechanische Verknüpfungen innerhalb der Rezeptorstruktur identifiziert werden, die für die Signalübertragung eine Rolle spielen. Die NMR-Daten geben auch ein direktes Mass für die Bindungsstärke der verschiedenen Wirkstoffe und für ihr Potenzial in der Zelle eine Antwort auszulösen. Es war sogar möglich, eine solche Antwort direkt beim Binden eines intrazellulären Signalproteins an den aktivierten Rezeptor zu verfolgen.