Den Metastasen auf der Spur.
Text: Yvonne Vahlensieck
Wenn sich Krebszellen vom Tumor ablösen und ins Blut gelangen, können daraus Metastasen entstehen. Wie das genau funktioniert, erforschen Wissenschaftler am Departement Biomedizin der Universität Basel – und entwickeln dabei neue Ideen für die Krebstherapie.
In den letzten Jahrzehnten hat die onkologische Medizin grosse Fortschritte gemacht. Viele Krebsarten sind mittlerweile gut heilbar, wenn der Tumor frühzeitig entdeckt wird. Doch sobald der Tumor streut, sinken die Überlebenschancen rapide: Für rund 90% aller Todesfälle durch Krebs sind Metastasen verantwortlich, gegen die gängige Behandlungsmethoden nicht wirken.
Deswegen richtet sich der Fokus der Wissenschaft mehr und mehr auf die Bekämpfung von Metastasen. Wie diese entstehen, scheint im Prinzip klar: Aus dem Primärtumor lösen sich Krebszellen und gelangen über das Blut oder die Lymphflüssigkeit in andere Gewebe wie Knochen, Lunge oder Leber, wo sie zu Metastasen heranwachsen. Die genauen Prozesse, die dabei ablaufen, sind allerdings noch weitgehend unbekannt. Eine Forschungsgruppe am Departement Biomedizin hat sich deshalb zum Ziel gesetzt, mehr über die Tumorzellen herauszufinden, die als Vorläufer der Metastasen im Blut zirkulieren: «Wenn wir einen Weg finden, die Bildung dieser Zellen zu verhindern oder sie zu vernichten, dann können wir das Fortschreiten der Krankheit stoppen und die Lebenszeit der Patienten verlängern», sagt der Onkologe Prof. Dr. Nicola Aceto, Leiter des Cancer Metastasis Labors.
Krebszellen auf Wanderschaft
Für die Charakterisierung dieser sogenannten zirkulierenden Tumorzellen ist es zunächst nötig, diese aus dem Blut der krebskranken Patientinnen und Patienten herauszufiltern. Und das ist gar nicht so einfach: «Ein Röhrchen Blut enthält etwa 50 Milliarden Blutzellen und nur ein bis zehn zirkulierende Tumorzellen», so Aceto. Allerdings sind die Tumorzellen ein paar Tausendstel Millimeter grösser als Blutzellen – diesen Grössenunterschied nutzen die Forschenden aus, um die Tumorzellen einzufangen: Dafür leiten sie die Blutprobe auf einer Art Mikrochip durch ein Labyrinth von immer enger werdenden Kanälen. Während die Blutzellen ungehindert hindurchfliessen können, bleiben die etwas dickeren Tumorzellen darin wie in einer Falle stecken.
Die durch diese Technik isolierten zirkulierenden Tumorzellen können dann mit molekularbiologischen Methoden genauer untersucht werden. Aceto ist es auch gelungen, diese Zellen in der Petrischale am Leben zu erhalten und zu vermehren. Dafür mussten die Forschenden allerdings tief in die Trickkiste greifen: Die Aufzucht benötigt speziell beschichtete Gefässe, ein besonderes Nährmedium und eine sauerstoffarme Umgebung. Solche Zellkulturen liefern nicht nur mehr Material für Experimente, Aceto hofft auch auf eine klinische Anwendung: «Wir können die zirkulierenden Tumorzellen eines Patienten isolieren, vermehren und an diesen Kulturen dann verschiedene Medikamente testen.» Das könnte den Onkologen in Zukunft bei der Wahl der besten Therapie helfen, vor allem für Patienten mit fortgeschrittenen Metastasen.
Die Analyse der auf den Mikrochips eingefangenen Zellen hat in den letzten Jahren zu zahlreichen neuen Erkenntnissen geführt: So zeigten Versuche an Mäusen, dass Tumorzellen nur etwa für zehn Minuten im Blut zirkulieren, bevor sie wieder verschwinden. «Wir glauben, dass sich konstant Zellen vom Tumor lösen. Doch die meisten schaffen es nicht, Metastasen zu bilden, weil sie schnell absterben oder vom Immunsystem vernichtet werden», erklärt Aceto. Nur einem Bruchteil aller Zellen gelingt es offenbar, in das Gewebe einzuwandern und Metastasen zu bilden.
Zellhaufen sind gefährlich
Eine weitere wichtige Erkenntnis war, dass die zirkulierenden Tumorzellen nicht immer einzeln unterwegs sind, sondern auch Verbände von zwei bis 50 Zellen bilden. Diese sogenannten Cluster spielen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von Metastasen: Im Mausmodell führten Cluster von zirkulierenden Tumorzellen 20 bis 50 Mal effizienter zu Metastasen als Einzelzellen. Und bei Brustkrebs-Patientinnen ist die Anwesenheit von solchen Clustern im Blut mit einer kürzeren Lebenserwartung korreliert. Eine mögliche Erklärung dafür ist laut Aceto, dass solche Haufen von Zellen – öfter als einzelne Zellen – in den kleinen Blutgefässen der Organe stecken bleiben und dann von dort in das Gewebe einwandern können.
Eine genaue Untersuchung dieser Cluster zeigte, dass sie sich aber auch auf andere Weise von den einzeln zirkulierenden Tumorzellen unterscheiden: So produzieren sie beispielsweisse ein Eiweiss, dass dabei hilft, den Verbund zusammenzuhalten. Die Clusterzellen wiesen ebenfalls Modifikationen am Erbgut auf, die bestimmte Untergruppen von Genen aktivieren. Dies verleiht den Zellen ähnliche Eigenschaften wie embryonale Stammzellen, die sich unbegrenzt teilen können. Auch das könnte ein wichtiger Faktor für die Entstehung von Metastasen sein.
Aceto sucht deshalb jetzt nach Substanzen, die den Zellverband dieser Cluster auflösen und so das Potenzial für die Bildung von Metastasen entschärfen. Mindestens einen viel versprechenden Kandidaten hat er schon gefunden: Ein Screening von bereits zugelassenen Arzneimitteln zeigte, dass ein Präparat zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen die Zellcluster zumindest im Mausmodell auflösen kann. Und die Behandlung der Mäuse mit dieser Substanz führte auch zu einer Reduktion der Metastasenbildung. Jetzt testet Aceto diesen Wirkstoff in Zusammenarbeit mit medizinischen Onkologen des Universitätsspitals Basel an Brustkrebspatientinnen. «In dieser Pilotstudie geht es aber zunächst einmal nur darum, zu zeigen, dass das Konzept grundsätzlich funktioniert», sagt Aceto. Der Weg zu klinischen Studien und einer Therapie sei noch weit.
Mittlerweile widmet sich seine Forschungsgruppe schon einer weiteren ungelösten Frage bei der Entstehung von Metastasen – nämlich, warum sich die Zellen überhaupt vom Primärtumor ablösen: «Ein Tumor besteht aus Milliarden von Zellen, und die meisten davon bleiben, wo sie sind. Nur ganz wenige verlassen den Tumor.» Auch hier sieht Aceto wieder vielversprechende Ansatzpunkte für zukünftige Therapien: Wenn man verhindert, dass die Zellen den Tumor verlassen, können sich auch keine Metastasen bilden.
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